Ricerca sui cannabinoidi nel corso dei decenni e ciò che avverrà:
Research on Cannabinoids Over the Decades and What’s to Come – Raphael Mechoulam
Trascrizione, traduzione ed adattamento a cura di Luca Zarathustra Lecca e Jeroen van den Bergh den Dulck .
Nato a Sofia, in Bulgaria, nel 1930, Raphael Mechoulam (ebraico: רפאל משולם) si trasferisce nel 1949 insieme alla sua famiglia in Israele, dove si laurea in chimica organica presso l’Università Ebraica di Gerusalemme. Dopo il dottorato trascorre un periodo di perfezionamento alla Rockefeller University. Rientrato in Israele diviene membro dell’Istituto Weizmann, dove assurge alla notorietà (insieme a Y. Gaoni, C.Trips e S. Benezra) in seguito all’isolamento e alla sintesi, nel 1964, del Δ9-tetraidrocannabinolo (THC), il maggiore principio della cannabis.
Successivamente, divenuto professore di chimica alla Università Ebraica di Gerusalemme, contribuisce, con il suo gruppo di ricerca, alla individuazione del cannabidiolo (CBD), del cannabigerolo (CBG) e di numerosi altri composti presenti nella cannabis. Sempre al suo gruppo di ricerca si deve l’isolamento, nel 1992, dell’ endocannabinoide anandamide e, qualche anno più tardi, del 2-arachidonoilglicerolo (2-AG).
Salve, grazie per aver partecipato al meeting. Proverò nei prossimi minuti a presentare una visione d’insieme della ricerca sui cannabinoidi, così come è stata fatta nel mio laboratorio e in molti altri laboratori nell’ultimo decennio.
La storia e le prime ricerche:
Quando abbiamo iniziato a lavorare in realtà, negli anni ’60, non c’era sostanzialmente alcun interesse di rilievo. In effetti, ho chiesto una borsa di studio e mi è stato detto: quando hai qualcosa di più rilevante su quello che sta succedendo, contattaci. Bene, si è scoperto che la cannabis era rilevante. E infatti, negli ultimi anni, è diventata così rilevante che la maggior parte delle principali riviste hanno pubblicato numerosi articoli e recensioni.
L’anno scorso sono state fatte quattro revisioni sui cannabinoidi. La ragione di ciò è che i cannabinoidi, vari cannabinoidi, si sono rivelati uno dei principali interessi in molte malattie. In effetti, qualcuno, due ricercatori del NIH, George Kunos e Pál Pacher, hanno scritto una revisione in cui hanno affermato che i cannabinoidi ed il sistema cannabinoide sono coinvolti nella maggior parte delle malattie umane. Questa è un’affermazione molto pesante. Ma sembra essere corretta ed essi forniscono parecchi esempi. Questa è quindi probabilmente la ragione principale per cui così tante persone, così tante riviste e così tante aziende sono interessate ai cannabinoidi oggi.
Ma lasciatemi ricominciare: I cannabinoidi come medicine, i cannabinoidi come farmaci, sono stati usati per migliaia di anni. In Assiria venivano apparentemente usati per malattie neurologiche. Ma negli anni sono stati utilizzati in molti altri modi. Alla regina Vittoria, ad esempio, fu portata della cannabis dall’India per le emicranie di cui soffriva. E questo è continuato per qualche migliaio di anni fino a quando, per motivi legali, la cannabis è stata tolta dalle varie farmacopee. Bene, in realtà, al giorno d’oggi, sta tornando in voga. Questo è dovuto in larga misura alla ricerca che viene condotta da molti anni ormai, da numerosissimi gruppi e anche da qualche azienda.
Ora lasciatemi provare a spiegare a che punto siamo oggi. Credo siamo passati attraverso 3 fasi della ricerca sui cannabinoidi: La ricerca negli anni ’60 e ’70, almeno nei nostri laboratori, riguardava principalmente i cannabinoidi vegetali (riferimento: Modulare il sistema endocannabinoide nella salute e malattia umana: successi e fallimenti, 2013 su NCBI )
La ricerca sui fitocannabinoidi:
A quel tempo era difficile isolare i composti puri da una tale miscela. Ebbene, negli anni ’60 siamo stati in grado di isolare il materiale psicoattivo, il Delta-9 THC, e di identificarlo, di chiarirne la struttura e quindi di sintetizzarlo. Questo composto, ovviamente, è stato oggetto di migliaia di studi. Ma ci sono anche molti altri composti che abbiamo isolato, circa una dozzina. Sotto si possono vedere i composti.
Oggi sappiamo che ci sono circa 120 cannabinoidi vegetali naturali, la maggior parte dei quali presenti in quantità molto piccole. I principali composti sono, come ho detto il THC, tetraidrocannabinolo e il cannabidiolo, che non è psicoattivo. Ma in realtà, né il THC né il CBD, sono prodotti dalla pianta. La pianta produce acido cannabidiolico (CBDA) e acido tetraidrocannabinolico (THCA). Questi composti decarbossilano e formano CBD e THC. Beh, restano ancora sulla pianta o nella miscela di cannabis che è stata estratta. Quindi, poiché questi due composti non sono stabili, è stato fatto pochissimo lavoro. Recentemente siamo stati in grado di stabilizzare questi composti trasformandoli nei loro esteri metilici. E abbiamo scoperto che questi composti sono in realtà composti piuttosto potenti.
In collaborazione con i colleghi nel Regno Unito, in Canada, in Italia e negli Stati Uniti, abbiamo scoperto che questi composti sono composti “ansiolitici”. Abbiamo anche scoperto che riducono la nausea e il vomito. E credo che questi composti saranno studiati ulteriormente per molti anni. Ora, prima di procedere, con i cannabinoidi vegetali, voglio spiegare che l’attività non è in realtà la stessa in tutti gli estratti che sembrano avere la stessa quantità di THC. Perché alcuni dei composti presenti nella miscela influenzano quello che vediamo essere il THC. E questo è ciò che abbiamo chiamato effetto entourage.
Alcuni degli effetti del THC sono influenzati dagli altri composti dell’entourage. Ma non tutti gli effetti sono così, dobbiamo impegnarci o andare avanti con molte ricerche, al fine di scoprire dove e come funziona l’effetto entourage. Ma andiamo a vedere gli effetti del THC, che sono ben noti, non entrerò nei dettagli.
Sappiamo che il THC, oltre alla sua psicoattività, blocca il vomito, blocca la nausea, sappiamo che è abbastanza efficace nel trattamento dei pazienti post trauma. In particolare nel far dormire meglio pazienti post trauma che hanno molti problemi col sonno. E ci sono molti altri effetti. Questo è uno dei motivi per cui le persone usano il THC nella miscela di cannabis.
Ma negli ultimi anni, è stato scoperto che il valore medicinale della cannabis è probabilmente dovuto principalmente al cannabidiolo, un composto isolato negli anni ’30, del quale abbiamo chiarito la struttura negli anni ’60, e abbiamo esaminato alcuni dei suoi effetti farmacologici e clinici. Nell’ultimo decennio c’è stato un enorme lavoro sul cannabidiolo e sembra che ne sappiamo parecchio. Menzionerò solo alcuni degli effetti che conosciamo:
Uno dei primi effetti che abbiamo osservato è stato il cannabidiolo nel trattamento dell’epilessia. Ciò è stato fatto in collaborazione con un gruppo sudamericano. Per prima cosa, ovviamente, abbiamo esaminato i modelli di epilessia negli animali. Abbiamo visto che è molto efficace e poi abbiamo fatto una sperimentazione clinica 35 anni fa, e abbiamo scoperto che, in uno studio in doppio cieco su 12 pazienti, è molto efficace nei pazienti che sono stati trattati con farmaci antiepilettici. Ma non mostravano alcun miglioramento.
Cannabidiolo ed epilessia:
Abbiamo scoperto che quattro degli otto pazienti che hanno assunto il cannabidiolo non hanno avuto attacchi di sorta per alcuni mesi. E tre di loro ne avevano solo pochi e solo uno non è stato influenzato. Sfortunatamente questi risultati, che non furono presi in considerazione dai studiosi, e per quasi trent’anni non accadde nulla. Molte persone, molti bambini avrebbero potuto essere aiutati ma hanno dovuto aspettare, fino a quando molti genitori hanno scoperto che la cannabis con molto cannabidiolo aiuta i loro figli. E sono contento di vedere che oggi composti, miscele ed estratti di cannabis che contengono essenzialmente solo cannabidiolo, come l’Epidiolex, è stato testato su bambini epilettici. I risultati mostrano che il nostro piccolo test di 35 anni fa era corretto e il cannabidiolo aiuta nell’epilessia.
In Israele ci sono un centinaio di bambini che prendono il cannabidiolo. In realtà una miscela di cannabidiolo e THC in un rapporto di 20 a uno, e sono aiutati da questo estratto. L’epilessia, come sapete, può essere una malattia terribile, soprattutto nei bambini, e può fermare il loro sviluppo e rovinare il bambino, può rovinare la famiglia.
Un altro aspetto che è stato esaminato in Israele è la malattia del trapianto contro l’ospite. Questa è una specie di malattia autoimmune. Vale a dire, se il midollo osseo nei pazienti affetti da cancro deve essere sostituito da midollo osseo preso dall’esterno, il corpo attacca il midollo osseo, il midollo osseo attacca il corpo e la persona può avere parecchi problemi. Bene, è stato scoperto da un gruppo di medici, in uno degli ospedali in Israele, che il cannabidiolo può abbassare, prevenire e aiutare con la malattia del trapianto contro l’ospite e questo è ora in fase di sviluppo da parte di una società commerciale. Spero che nei prossimi anni diventi un farmaco contro questa malattia.
Ci sono un bel po’di altre malattie per le quali il cannabidiolo è d’aiuto, la maggior parte di loro sono ancora in fase preclinica. Ci sono, ad esempio, alcune malattie in cui il corpo attacca sé stesso, le malattie autoimmuni. Come ad esempio il diabete di tipo uno. In un modello, che è abbastanza rilevante per la malattia umana, abbiamo scoperto che il cannabidiolo è molto utile nel diabete di tipo 1. Questa è una malattia in cui il corpo attacca le cellule che producono insulina, e quindi il corpo non ne ha abbastanza, di solito si vede nei bambini, a partire dai bambini. Abbiamo scoperto che il cannabidiolo è molto potente.
Sfortunatamente nessuno l’ha provato su pazienti umani. Ora, questo era essenzialmente un riassunto, poche parole sul lavoro svolto sui cannabinoidi vegetali, ma da allora la ricerca si è spostata in una seconda direzione.
I cannabinoidi vegetali sono stati studiati a fondo per quasi vent’anni, dagli anni ’60 fino alla fine degli anni ’80, e abbiamo imparato molto sulla loro chimica, farmacologia e fisiologia. Una cosa che non si sapeva era come agivano. Negli anni ’80 un gruppo di St. Louis, capeggiato dal dr Allyn Howlett ha scoperto che esiste un recettore specifico per i cannabinoidi. E questa è la principale modalità di azione dei cannabinoidi, o in particolare del THC, essi agiscono attraverso un recettore. Lui ha chiamato questo recettore “recettore dei cannabinoidi numero uno”. Più tardi è stato trovato un secondo recettore. Il primo recettore dei cannabinoidi, il recettore numero uno o CB-1 causa il noto effetto psicoattivo della cannabis. La stimolazione di CB-2 non causa tutti questi effetti. In realtà è una sorta di modalità d’azione immunitaria. Aiuta il sistema immunitario in vari modi. Il THC si lega sia a CB-1 che a CB-2. Il cannabidiolo non si lega essenzialmente a CB-1 o CB-2 .
La ricerca sugli endocannabinoidi:
Esistono perché devono essere stimolati o soppressi dai composti che produciamo. Così, negli anni ’80, tra la fine degli anni ’80 e l’inizio degli anni ’90, abbiamo iniziato a cercare i composti endogeni che stimolano questi recettori. E infatti, prima nel 1992 e poi nel 1995, abbiamo trovato due composti endogeni prodotti nel nostro corpo, nel cervello e nel sistema nervoso periferico, e questi composti li abbiamo chiamati l’uno Anandamide e l’altro 2-Arachidonoilglicerolo (2-AG). Questi composti sono chimicamente completamente diversi dal materiale vegetale, sebbene agiscano essenzialmente allo stesso modo del THC, tranne per il fatto che ci sono enzimi nel corpo, che li scompongono non appena si sono attivati, quindi mentre il THC rimane per un bel po’di tempo nel corpo, questi composti si formano quando e dove necessario e poi vengono scomposti. Per questo non vediamo molti degli effetti che conosciamo del THC.
Non parlerò della biochimica di questi composti, tranne per una cosa, come ho detto, non sono nel corpo fino a quando non sono necessari, si riformano quando necessario, quindi passano da una parte all’altra della sinapsi. E lì attivano il recettore e influenzano la produzione o influenzano l’azione di molti dei neurotrasmettitori che conosciamo; questa è una delle modalità di azione di questi composti, ma in più hanno azioni proprie. Ora, questa è la seconda fase della ricerca sui cannabinoidi per come la vedo io.
C’è stato molto lavoro sull’anandamide come nuovo neurotrasmettitore, c’è stato molto lavoro sul 2-AG (riferimento: Determinazione e caratterizzazione di un recettore dei cannabinoidi nel cervello del topo, 1988, su PubMed ) e, per arrivarci, con un collaboratore della Hebrew University, il professor E. Shohami, abbiamo esaminato l’effetto del 2-AG nel trauma cerebrale. Abbiamo visto che nel trauma cerebrale il 2-AG aumenta la sua concentrazione, sale enormemente. Quindi abbiamo pensato, è perché il cervello è stato danneggiato e ci sono cose che non sono necessarie o è una vera reazione del cervello al trauma che cerca di abbassare l’effetto del trauma stesso? Abbiamo quindi causato dei danni ai topi, al loro cervello, e abbiamo esaminato gli effetti del 2-AG e abbiamo scoperto che esso riduce effettivamente gli effetti del trauma. Questo è probabilmente uno dei motivi principali della sua produzione, dopo il trauma.
Questi composti hanno molti altri effetti e cercherò di spendere qualche parola su di essi. È stato scoperto ad esempio che.
Sorprendentemente questi effetti non sono stati osservati interamente in pazienti umani con 2-AG puro, o composti che agiscono solo sul recettore CB-2. Anche se, come ho detto in precedenza, il recettore CB-1 ha a che fare con la psicoattività ma anche con molte altre cose. Il CB-2 non ha a che fare con la psicoattività. Quindi possiamo avere un’apertura a nuovi farmaci, farmaci che agiscono solo sul CB-2 E sebbene tali composti siano ben noti, ne abbiamo sintetizzati molti, non sono stati introdotti nella pratica clinica. Non ho davvero idea del perché, perché qui abbiamo un’apertura, questi composti normalmente non sono tossici. (Riferimento: un cannabinoide endogeno (2-AG) è neuroprotettivo dopo una lesione cerebrale, 2001, su PubMed ).
Adesso voglio passare alla terza fase dell’attività. Abbiamo scoperto che alcune delle azioni degli estratti di cannabis non possono essere spiegate completamente dai cannabinoidi vegetali. Quindi abbiamo pensato che forse ci sono composti aggiuntivi presenti nella pianta, presenti nel nostro corpo, che hanno a che fare con l’effetto medico o gli effetti clinici che stiamo vedendo nei topi; uno degli effetti che abbiamo esaminato è la vasodilatazione, sappiamo che in caso di trauma cerebrale alcuni vasi sanguigni sono vasocostretti, che non arriva abbastanza sangue in alcuni punti del cervello. E la cannabis ha sicuramente effetto su questa vasocostrizione. Ma non è stato possibile spiegarlo completamente con l’anandamide e il 2-AG. Quindi siamo andati avanti alla ricerca di uno o più composti che agiscono su questa vasodilatazione. E infatti abbiamo scoperto che un composto, molto legato all’anandamide, agisce e influenza la vasocostrizione ed è un vasodilatatore. E il composto è veramente, essenzialmente dello stesso tipo dell’anandamide.
La ricerca sui composti legati agli endocannabinoidi:
L’anandamide è un acido grasso, chiamato acido arachidonico, legato all’etanolo ammide. Qui abbiamo l’acido arachidonico legato a un amminoacido. E così, siamo andati avanti alla ricerca di attività di questo tipo di composti. E questa, credo, ora sia la terza fase della ricerca sui cannabinoidi. Il nostro corpo produce più di 100 tipi di composti, di questo tipo di acidi grassi, legati a un amminoacido. Ora non sappiamo molto sulla loro attività. Non credo che il corpo li sintetizzi solo per il gusto di farlo. Molto probabilmente, ha qualcosa a che fare con effetti specifici nel corpo stesso. Quindi siamo andati avanti, cercando l’attività di questi composti. E questa ricerca è stata sempre fatta, in collaborazione con biologi in campi specifici. Un effetto che abbiamo scoperto essere dovuto a composti più vicini all’anandamide, è il rimodellamento osseo.
Era risaputo che le donne nella regione mediterranea, ad esempio, hanno meno osteoporosi rispetto alle donne nel nord Europa. Questo suggerisce che l’olio d’oliva ha a che fare con questo. Le donne nella regione mediterranea consumano nel cibo più olio d’oliva rispetto alle donne del nord Europa. Viene usato molto olio d’oliva, in Israele e in tutti i paesi intorno alla regione mediterranea, ed è possibile, alcuni lo sostengono, che l’olio d’oliva abbia a che fare con l’osteoporosi, quindi siamo andati avanti cercando il composto che causa questo effetto.
Sperimentazione sui topi:
Questo è stato fatto in collaborazione con il defunto professor Bob, che ha svolto tutto il lavoro, sia in vitro che negli animali, e abbiamo scoperto che c’è un composto, prodotto nel corpo, che è strettamente correlato all’anandamide, questo composto è anzi un derivato dell’acido oleico e, quando somministrato, abbiamo scoperto che la struttura lo sintetizzava. Quando questo composto è stato somministrato a topi che avevano l’osteoporosi, e abbiamo ricavato un modello per l’osteoporosi nei topi, abbiamo scoperto che sì, in effetti aiuta a ricostruire le ossa. Pochi mesi dopo, in determinate condizioni, i topi sviluppano l‘osteoporosi. (Il rosso nella foto sotto) Abbiamo iniziato a dare loro il composto che abbiamo trovato, l’ oleoil-serina, abbiamo scoperto che questo composto non solo blocca un’ulteriore distruzione, ma aiuta anche con le ossa che si formano di nuovo. Questo effetto può avere un’importanza clinica molto elevata. E infatti un’azienda sta sviluppando un composto a base di oleoil-serina, un derivato. E spero che diventi un farmaco nei prossimi anni.
Endocannabinoidi e dipendenze:
Negli ultimi mesi abbiamo lavorato sulle dipendenze. Si tratta di un gruppo di quattro gruppi di ricerca, oltre al nostro. Un gruppo a Richmond Virginia, un gruppo in Canada e un gruppo in Italia. Abbiamo iniziato insieme in uno degli incontri, discutendo la possibilità che la dipendenza sia una malattia, che provoca cambiamenti nel nostro corpo, nel nostro cervello, Questa malattia probabilmente può essere curata. Dopo tutto il nostro corpo cerca di prevenire la malattia, il nostro corpo cerca di combattere contro la malattia, è possibile che nella dipendenza, il nostro corpo cerchi di prevenirla, cerchi di abbassare gli effetti della dipendenza.
Ebbene la risposta è sì. Crediamo che sia decisamente così. C’era una pubblicazione, su di una persona che era fortemente dipendente dal fumo di sigarette, dalla nicotina. Quando è stata coinvolta in un incidente stradale che ha causato danni a una certa parte del suo cervello, ha smesso di essere dipendente, quindi, abbiamo pensato che questo fosse un buon punto di partenza per vedere come possiamo influenzare la dipendenza.
Sperimentazione sui topi:
Abbiamo provato questo nei topi, abbiamo preso topi, causato danni a quella particolare parte del cervello, chiamata insula, e abbiamo osservato i cambiamenti che si verificano lì nell’insula e abbiamo scoperto che l’insula, dopo il danno, inizia a produrre un composto correlato all’anandamide, del quale è stato possibile isolare, identificare, delucidare la struttura e sintetizzare. Si è scoperto di nuovo essere oleoil glicina. Un acido grasso legato a un amminoacido, molto strettamente correlato all’anandamide , quindi questo composto, l’oleoil glicina è stato somministrato a un topo e ha prevenuto la dipendenza ed ha impedito l’astinenza sia con quei sintomi della dipendenza da nicotina che della dipendenza da oppiacei, sempre nei topi.
Non ha impedito la dipendenza, l’innescarsi della dipendenza dall’eroina o dalla morfina, quindi ora sappiamo che il nostro corpo reagisce in modi diversi alle dipendenze. Dobbiamo quindi cercare probabilmente composti aggiuntivi che agiranno sulla dipendenza da cocaina, o che possono agire sulla dipendenza da oppiacei. Ma qui sappiamo, per la prima volta credo, che sono dei composti formati nel nostro corpo che agiscono, almeno in questo caso, contro la dipendenza da nicotina. Quindi, crediamo che molti degli altri composti dello stesso tipo abbiano simili attività. E dobbiamo scoprire quali sono queste attività.
Trascrizione e traduzione a cura di Luca Zarathustra Lecca e Jeroen van den Bergh den Dulck .
Luca è un autore e referente del Comitato Pazienti Cannabis Medica e rappresentante italiano presso il Concilio dei pazienti dell IACM, International Association for Cannabis as Medicine ed è l’ideatore del progetto “The Cannabis World“.
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