Graziano Pinna^* Pinna G (2021) Endocannabinoidi e medicina di precisione per i disturbi dell’umore e il suicidio. Frontiers in Psychiatry 12:658433. doi: 10.3389/fpsyt.2021.658433

• The Psychiatric Institute, Dipartimento di Psichiatria, Università dell’Illinois a Chicago, Chicago, IL, Stati Uniti

Il sistema endocannabinoide è un sistema neuromodulatore tra i più espressi nel cervello umano e implica l’azione di diversi altri sistemi di neurotrasmettitori. Il suo ruolo nella regolazione delle emozioni ha notevolmente migliorato la comprensione dei meccanismi fisiopatologici che portano ai disturbi dell’umore. Lo sviluppo di biomarcatori affidabili per i disturbi dell’umore rimane un obiettivo urgente nella psichiatria molecolare in modo che i pazienti a rischio possano essere protetti tempestivamente da condizioni altamente debilitanti, come la depressione unipolare maggiore e il disturbo da stress post-traumatico che sono altamente comorbidi con il suicidio.

Introduzione

La precisione diagnostica, la previsione e la prevenzione dei disturbi psichiatrici, tra cui la depressione unipolare maggiore, il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e l’ideazione e i tentativi di suicidio, rimangono aree sottosviluppate in psichiatria data una generale mancanza di valutazione dei biomarcatori nel campo. Ciò rende l’obiettivo insoddisfatto di sviluppare una medicina di precisione per queste condizioni debilitanti una necessità urgente della ricerca neuropsicofarmacologica. Medicina di precisione, definita come “un approccio emergente per il trattamento e la prevenzione che tiene conto della variabilità genetica, ambientale e dello stile di vita di ogni persona” ( 1), consentirà di scegliere il trattamento giusto per la persona giusta al momento giusto sulla base di un’unica biofirma neurobiologica individuale. In effetti, si prevede che la scoperta di biomarcatori migliorerà enormemente il perfezionamento della medicina individualizzata che attualmente si basa sulla valutazione soggettiva dei sintomi basata sul Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5a edizione (DSM-V). Sia la depressione che il disturbo da stress post-traumatico sono condizioni molto diffuse che colpiscono il 3,4-12% della popolazione generale e una delle principali cause di disabilità. Negli Stati Uniti, i tassi di suicidio pre-Covid sono aumentati del 25-30% (da 10,5 a 13 per 100.000). Questi disturbi condividono una serie di sintomi e sono altamente comorbili. Il disturbo depressivo maggiore è caratterizzato da tristezza, anedonia, disturbi della concentrazione, mentre i sintomi del disturbo da stress post-traumatico comprendono l’evitamento dei ricordi traumatici, l’ipereccitazione, iperreattività, flashback e incubi. Il trattamento antidepressivo con SSRI (il gold standard per PTSD e depressione) migliora i sintomi a circa la metà dei pazienti (2 ). Lo sviluppo di biomarcatori affidabili implica la promessa di prevedere i migliori trattamenti per i soggetti che hanno maggiori probabilità di rispondere a un trattamento progettato individualmente piuttosto che a un trattamento “universale”. La scoperta di biomarcatori migliorerà anche la valutazione diagnostica dei pazienti che soffrono di disturbi psichiatrici che condividono un’ampia sovrapposizione di sintomi e una comorbidità prevalente del disturbo. Negli ultimi anni, sono stati suggeriti diversi nuovi biomarcatori candidati per i disturbi dell’umore [esaminati in ( 3 )]. Il sistema endocannabinoide ha ricevuto molto interesse a causa del suo ruolo in diverse funzioni fisiologiche e fisiopatologiche, tra cui la regolazione del comportamento emotivo, i processi cognitivi, l’infiammazione, il dolore cronico, l’epilessia e, in generale, il suo ruolo alla base dei disturbi neuropsichiatrici ( 4, 5 ).

Questo articolo di opinione si concentrerà sul ruolo intrigante del sistema endocannabinoide nella regolazione dei disturbi affettivi, in particolare sui principali disturbi depressivi, PTSD e comportamenti suicidi. Inoltre, analizzerà se i dati raccolti in questa entusiasmante area della ricerca psichiatrica comportano nuovi indizi per stabilire nuovi biomarcatori per queste condizioni psichiatriche debilitanti e prevalenti che colpiscono milioni di persone in tutto il mondo.

I sistemi endocannabinoidi e simili agli endocannabinoidi e la risposta allo stress

Il sistema cannabinoide endogeno comprende l’anandamide (AEA), ampiamente studiata, che agisce come un agonista parziale per il recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1) e di tipo 2 (CB2) ( 6 ), e il 2-arachidonoil-glicerolo (2-AG), che agisce come un agonista completo per entrambi questi recettori ( 7 ). Entrambi gli endocannabinoidi sono sintetizzati e rilasciati dai terminali post-sinaptici e transitano retrogradamente per agire sui recettori presinaptici CB1/CB2 ( 8 ). Gli enzimi biosintetici coinvolti nella loro produzione e metabolismo sono l’ammide idrolasi degli acidi grassi (FAAH) per l’AEA ( 9 ) e la monoacilglicerolo lipasi (MAGL) per il 2-AG ( 10 ) ( Figura 1). Il CB1 è fortemente espresso nelle aree cerebrali deputate alla regolazione delle risposte allo stress e delle emozioni, che includono la corteccia prefrontale, le regioni ventrali dell’ippocampo e l’amigdala basolaterale ( 16 ). Meccanicamente, i recettori CB1 e CB2 inibiscono il rilascio presinaptico di neurotrasmettitori, inclusi GABA e glutammato ( 17 , 18 ). Questa azione è stata notoriamente associata alla regolazione dell’ansia esercitata dai cannabinoidi endogeni e sintetici. Negli studi preclinici, diversi agonisti CB1 mostrano effetti ansiolitici ( 19 ), tuttavia, questo effetto farmacologico simile all’ansia mostra un’azione bimodale, diventando ansiogeno a dosi più elevate ( 20). Curiosamente, l’aumento dei livelli di AEA mediante la cancellazione genetica di FAAH o l’uso di inibitori FAAH farmacologici (URB597) migliora il comportamento ansioso ( 21 ). Questa scoperta è supportata da dati che mostrano che il trattamento con rimonabant (SR141716), un inibitore selettivo del CB1, aumenta l’ansia e la depressione ( 22 ).Figura 1

FIGURA 1. Rappresentazione schematica del sistema endocannabinoide. Sono raffigurati diversi percorsi biosintetici e di degradazione, nonché recettori endocannabinoidi che sono coinvolti nell’azione degli endocannabinoidi, anandamide (AEA), 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) e delle etanolamine simili agli endocannabinoidi, oleoiletanolamide (OEA) e N -palmitoiletanolammina (PEA). AEA, PEA e OEA condividono il percorso biosintetico simile dopo che originati dai fosfolipidi di membrana sono sintetizzati post-sinapticamente dall’azione dell’enzima, fosfolipasi D specifica per N-acilfosfatidiletanolammina (NAPE-PLD). 2-AG è invece prodotto dall’azione dell’enzima, diacilglicerolo lipasi (DAGL), prima di essere secreto dai terminali post-sinaptici e agire a livello del recettore presinaptico dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1) e del recettore 55 accoppiato a proteine ​​G (GPR55 ). AEA, PEA, e l’OEA può agire sui recettori di membrana o essere assorbito presinapticamente attraverso i trasportatori di membrana endocannabinoide (EMT). Possono essere degradati dall’azione dell’enzima, l’ammide idrolasi degli acidi grassi (FAAH) in etanolamina e acido arachidonico (AA) presinapticamente. Questi endocannabinoidi influenzano ogni concentrazione competendo per l’azione catalitica della FAAH. Ad esempio, livelli aumentati di AEA possono competere per l’azione catalitica di FAAH e quindi comportare un aumento dei livelli di PEA e OEA o viceversa, PEA e, soprattutto, OEA competendo per l’azione catalitica di FAAH possono aumentare i livelli di AEA. La PEA può anche diminuire l’espressione di FAAH e quindi elevare la propria e i livelli di OEA e AEA. 2-AG viene invece degradato dalla monoacilglicerolo lipasi (MAGL) a glicerolo e AA. Mentre OEA e PEA non riescono a legarsi ai classici CB1 e CB2, possono influenzare l’azione dell’AEA sui canali potenziali del recettore transitorio del vanilloide di tipo 1 (TRPV1). La PEA può attivare il recettore alfa attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR-α) e il TPRV1. Ciò che rende il sistema endocannabinoide attraente per lo sviluppo di nuovi biomarcatori riguarda il fatto che è costituito da diversi componenti, tra cui enzimi di sintesi e degradazione a recettori e modulatori endogeni ed è ampiamente distribuito nel cervello. Questi neuromodulatori sono implicati in diversi meccanismi che regolano le funzioni neuronali, tra cui la cognizione e la regolazione comportamentale emotiva. Allo stesso modo, gli agenti sintetici che stimolano i recettori endocannabinoidi o agiscono sull’enzima degradante/biosintetico costituiscono un valido approccio farmacologico per il trattamento di diversi disturbi neuropsichiatrici. Per esempio,11 , 12 ), che sono endofenotipi comportamentali dei tratti comportamentali umani del rischio di suicidio. Negli esseri umani, gli studi mostrano una maggiore attivazione della proteina G mediata da CB1 e CB1 nella corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) delle vittime di suicidio ( 13 ). Studi condotti su vittime di suicidio alcoliche hanno evidenziato una maggiore attivazione di CB1 e un aumento delle concentrazioni di AEA e 2-AG nel DLPFC ( 14 ). Inoltre, l’espressione di CB1 era aumentata nello striato ventrale di individui suicidi che lottavano con l’alcolismo ( 15 ). Curiosamente, sia l’espressione che l’attività di FAAH sono state trovate sovraregolate nel cervello post-mortem di soggetti suicidi ( 15). Insieme, questi risultati sono alla base di profondi deficit all’interno del sistema endocannabinoide. Sono necessari ulteriori studi per comprendere il ruolo preciso dei livelli di endocannabinoidi, dei loro enzimi biosintetici e dei loro recettori (CB1 e PPAR-α) nelle vittime di suicidio.

Oltre all’AEA e al 2-AG, i modulatori simili agli endocannabinoidi includono la N-palmitoiletanolammina (PEA) derivata dall’etanolamina e la sua congenere, l’oleoiletanolamide (OEA) ( 23 ). La PEA è prodotta dall’azione biosintetica dell’enzima N-acil fosfatidiletanolammina fosfolipasi D (NAPE-PLD) e, come l’AEA, è metabolizzata dalla FAAH e, più specificamente, dalla N-aciletanolammina acida ammide idrolasi (NAAH) ( 23 ). Il PEA è il modulatore endogeno del fattore di trascrizione/recettore nucleare, recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR)-α, che dopo l’eterodimerizzazione con il recettore-α del retinoide X, modula l’espressione dei geni bersaglio ( 24 ). Come CB1, PPAR-α è espresso in tutto il cervello, inclusi ippocampo, amigdala e corteccia prefrontale ( 25) e implicato in una serie di processi fisiologici e patologici, tra cui differenziazione neuronale, infiammazione, disfunzione mitocondriale e proteasomica, stress ossidativo e neurodegenerazione ( 26 ).

Lo stress colpisce il sistema endocannabinoide e i livelli di metaboliti in direzioni opposte. Mentre lo stress acuto aumenta il 2-AG, riduce l’AEA potenziando l’attività della FAAH ( 27-29 ) . Di conseguenza, studi preclinici mostrano che lo stress cronico riduce le concentrazioni di AEA nel circuito amigdala-ippocampo-cortico-striatale ( 30 ). Questi risultati supportano l’idea che questi endocannabinoidi siano implicati in distinti processi neurobiologici. Il ruolo di PEA e PPAR-α sulla risposta allo stress è meno studiato e compreso. Tuttavia, le prove dimostrano che lo stress induce una rapida attivazione di FAAH con conseguente riduzione dei livelli di AEA e PEA ( 27 , 29). I livelli di PEA diminuiscono anche quando i roditori sono esposti allo stress dei predatori, un modello di PTSD ( 31 ), e aumentano dopo lo stress a breve termine negli esseri umani ( 32 ). Analogamente alla fluoxetina, la somministrazione con PEA induce effetti farmacologici antidepressivi ( 11 , 33 ) e l’inibizione farmacologica della degradazione della PEA o la sua sovraregolazione della biosintesi produce anche un miglioramento del comportamento di tipo depressivo ( 34-36 ) .

Ruolo degli endocannabinoidi nei disturbi dell’umore e nel suicidio

Il sistema endocannabinoide è stato implicato nella neuropatofisiologia dei disturbi neuropsichiatrici legati allo stress ( 37 ), tuttavia, il ruolo degli endocannabinoidi nei disturbi dell’umore è scarso e limitato. Tra gli individui con PTSD, le prove mostrano una disregolazione nella segnalazione degli endocannabinoidi. Ad esempio, livelli ridotti di AEA sono collegati a depressione e PTSD ( 20 , 38 ) e una sottoregolazione dei livelli periferici di AEA è associata a una sovraregolazione di CB1 nel cervello ( 39). Un polimorfismo genetico nel gene umano che codifica FAAH è implicato nella disregolazione dell’idrolisi AEA mediata da FAAH. Ciò porta a un endofenotipo peculiare che è associato a un indice ridotto di ansia di tratto e una maggiore connettività cortico-amigdala ( 40 , 41 ). Studi clinici mostrano anche il coinvolgimento di una funzione anormale del sistema endocannabinoide nei soggetti suicidi. Ad esempio, le prove mostrano una maggiore attivazione della proteina G mediata da CB1 e CB1 nella corteccia prefrontale dorsolaterale suicida depressa (DLPFC) ( 13 ). Questi risultati sono stati rispecchiati anche da studi su vittime di suicidio alcoliche che hanno evidenziato un’elevata attivazione di CB1 e un aumento dei livelli di AEA e 2-AG nel DLPFC ( 14). Quindi, queste somiglianze tra suicidio depresso e vittime di suicidio alcoliche indicano un ruolo del sistema endocannabinoide nel suicidio nell’alcolismo e nella depressione. Altri studi hanno dimostrato che l’espressione di CB1 è elevata nello striato ventrale di soggetti suicidi dipendenti dall’alcol ( 15 ). Sia l’espressione che l’attività della FAAH sono aumentate nel cervello post-mortem del suicidio ( 15 ), che è alla base di profonde anomalie del sistema endocannabinoide. L’osservazione che l’elevata segnalazione mediata da CB1 nella DLPFC di soggetti depressi morti per suicidio insieme agli elevati livelli di endocannabinoidi e CB ₁la funzione del recettore supporta fortemente un sistema endocannabinoide iperattivo. Resta da chiarire se si tratti di meccanismi di adattamento. Tuttavia, in alcuni studi post mortem che includono la comorbidità con il suicidio, è difficile dimostrare che un dato parametro neurobiologico sia legato alla sola fisiopatologia del suicidio.

In uno studio trasversale che ha confrontato le concentrazioni sieriche mattutine di AEA, 2-AG ma anche quelle dei congeneri simili agli endocannabinoidi, PEA e OEA in 30 tentati suicidi e 12 controlli psichiatrici, è emerso che, al mattino, i livelli sierici di AEA e PEA erano aumentato nei tentativi di suicidio rispetto ai controlli, non correlato all’uso di cannabis. Quando l’uso di cannabis era controllato nelle urine e contabilizzato nelle analisi, le concentrazioni sieriche di AEA e PEA rimanevano ancora elevate. Questo studio supporta un ruolo per AEA e PEA nella fisiopatologia del comportamento suicidario. Tuttavia, questo studio limitato dovrebbe essere ampliato e replicato in coorti più ampie ( 42 ).

Negli studi preclinici, la delezione del gene che codifica CB1 induce un comportamento aggressivo nei topi maschi a seguito dell’esposizione di un “intruso” conspecifico dello stesso sesso nella loro gabbia domestica, un tratto comportamentale del comportamento suicida ( 43 ). È interessante notare che uno studio successivo condotto dallo stesso gruppo mostra la rilevanza dei recettori CB2 nello sviluppo del fenotipo suicida nei topi. I topi CB2-KO presentano livelli più elevati di comportamento aggressivo sia nell’interazione sociale che nei paradigmi di intruso residente rispetto ai topi wild-type ( 43 ).

Il contenuto di PEA è stato trovato alterato in diverse malattie e disturbi, tra cui sclerosi multipla, lesioni cerebrali traumatiche, dolore cronico, neuroinfiammazione e varie malattie neurodegenerative ( 23 ). Nonostante il suo ruolo e quello dei suoi congeneri rimanga ampiamente sottostimato nei disturbi psichiatrici, studi recenti hanno osservato che i livelli di PEA, OEA e stearoiletanolamide (SEA) sono significativamente ridotti nei pazienti di sesso maschile e femminile in modo correlato alla gravità dei sintomi di PTSD ( 44 ). . Questo risultato è in linea con gli studi preclinici che hanno mostrato che le concentrazioni di PEA erano elevate dopo il trattamento antidepressivo nelle aree corticolimbiche dei roditori ( 45) e che la somministrazione di PEA migliora l’estinzione della paura e i comportamenti simili all’ansia, un’azione farmacologica che viene abolita nei topi PPAR-α-KO o dopo la somministrazione con antagonisti PPAR-α ( 11 ). Nei pazienti depressi, la PEA aumenta l’efficacia farmacologica dell’antidepressivo citalopram nel migliorare i sintomi depressivi ( 46 ). Queste osservazioni sono ulteriormente supportate da studi che dimostrano che l’esercizio fisico esercita un forte effetto antidepressivo e questa azione è correlata al miglioramento dei livelli di AEA, PEA e OEA nei soggetti con PTSD e MDD ( 47 ).

Il potenziale ruolo del sistema endocannabinoide come biomarcatore dei disturbi dell’umore e del suicidio

Il sistema endocannabinoide è un sistema neuromodulatore tra i più espressi nel cervello umano e dei roditori e implica l’azione di diversi altri sistemi di neurotrasmettitori, tra cui per la maggior parte il GABAergico, il glutamatergico e il serotoninergico. Il suo ruolo nella regolazione delle emozioni ha notevolmente migliorato la nostra comprensione dei meccanismi fisiopatologici che portano ai disturbi dell’umore. Lo sviluppo di biomarcatori affidabili per i disturbi dell’umore rimane un obiettivo urgente nella psichiatria molecolare in modo che i pazienti a rischio possano essere protetti tempestivamente da condizioni altamente debilitanti, come la depressione unipolare maggiore e il disturbo da stress post-traumatico che sono altamente comorbidi con il suicidio. Ciò si basa sulla creazione di modelli animali che rispecchino da vicino queste condizioni patologiche prevalenti indotte dallo stress e sulla creazione di una tecnologia sofisticata per raggiungere questo obiettivo.

Il riassunto di cui sopra conferma il concetto che il sistema endocannabinoide è un nuovo e potenziale bersaglio alla base della neurobiologia dei disturbi dell’umore e del suicidio e può servire a sfruttare nuovi trattamenti. In effetti, sia gli studi preclinici che quelli clinici mostrano che il recettore CB1 e gli endocannabinoidi, AEA e 2-AG possono svolgere un ruolo nei comportamenti suicidari. Studi recenti suggeriscono anche un ruolo per il recettore PPAR-α e i suoi modulatori endogeni, PEA, OEA e SEA nel PTSD e nella depressione e nel comportamento aggressivo e nell’impulsività in modelli animali di questi disturbi dell’umore ( 12 , 44). Una migliore caratterizzazione di questi sistemi gioverebbe al campo della neuropsicofarmacologia per comprendere meglio il ruolo degli endocannabinoidi nei meccanismi dei disturbi dell’umore e nella fisiopatologia del suicidio. Ciò faciliterà anche la progettazione di strategie preventive più efficaci per anticipare i tentativi di suicidio.

Il suicidio è un disturbo psichiatrico piuttosto complesso che rimane poco compreso e che probabilmente coinvolge diversi sistemi di neurotrasmissione, neuropeptidi e neuroormoni oltre al ruolo svolto dal sistema endocannabinoide. Le prove mostrano che il PPAR-α coinvolge la biosintesi del neurosteroide GABAergico, allopregnanolone, per modulare il comportamento emotivo, comprese le risposte di paura e il comportamento aggressivo ( 11 , 12 ). È importante sottolineare che l’allopregnanolone è implicato nella fisiopatologia del disturbo da stress post-traumatico e della depressione e la FDA statunitense lo ha recentemente approvato come primo trattamento specifico per il trattamento della depressione post-partum ( 48). Pertanto, l’indagine sui circuiti neuronali e sulla diafonia funzionale tra il sistema endocannabinoide e la biosintesi dei neurosteroidi può svelare obiettivi neurobiologici più precisi alla base dei disturbi dell’umore e dei comportamenti suicidari concomitanti che possono rivelarsi essenziali nello sviluppo di nuovi bersagli terapeutici per il trattamento di queste condizioni.

Nuove conoscenze sul ruolo del sistema endocannabinoide nella fisiopatologia umana sono state consentite quantificando gli endocannabinoidi sierici/plasmatici in pazienti con diverse condizioni neuropsichiatriche mediante la tecnologia gold standard. Alcuni studi hanno esplorato gli endocannabinoidi e le relative N-etanolamine nella saliva e hanno studiato come cambiano in relazione a varie condizioni fisiopatologiche. Ad esempio, i livelli plasmatici e salivari a digiuno di endocannabinoidi sono stati quantificati mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS). Sebbene nessuno studio abbia indagato i livelli degli endocannabinoidi, 2-AG e AEA, e dei loro congeneri OEA e PEA nel sangue rispetto alla saliva nei disturbi psichiatrici, questi endocannabinoidi erano quantificabili in modo affidabile nella saliva ottenuta da soggetti obesi.49 ). Nuove indagini dovrebbero valutare se i livelli di endocannabinoidi dosati dalla tecnologia più avanzata, tra cui GC-MS o LC-MS, che forniscono selettività e sensibilità della struttura senza pari, possano correlarsi nel sangue e nella saliva e se predicono anche la gravità dei sintomi psichiatrici .

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Parole chiave: sistema endocannabinoide, suicidio, biomarcatori, depressione, PTSD, modello animale

Citazione: Pinna G (2021) Endocannabinoidi e medicina di precisione per i disturbi dell’umore e il suicidio. Davanti. Psichiatria 12:658433. doi: 10.3389/fpsyt.2021.658433

Ricevuto: 25 gennaio 2021; Accettato: 09 aprile 2021;
Pubblicato: 20 maggio 2021.

A cura di:Danilo De Gregorio , McGill University, Canada

Recensito da:Raffaele Capasso , Università di Napoli Federico II, Italia
Monique Vallée , INSERM U1215 Neurocentre Magendie, Francia

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